Tras el cierre del lazareto se realizaron diversas propuestas de reutilización de las instalaciones, entre ellas la creación de un aeropuerto marítimo o una residencia para niños huérfanos. Con todo, la Guerra Civil española paralizó cualquier iniciativa y finalmente la isla se convirtió en colonia penitenciaria, función que desempeñó entre 1936 y 1943, albergando presos de zonas próximas y también detenidos procedentes de otros puntos de España.
Mientras la isla grande se destinaba la prisión, en San Antón se instaló el acuartelamiento de los soldados encargados de custodiar el penal. Una vez finalizada la guerra, la época más dura en la vida de la prisión, y la menos tensa posguerra, la colonia penitenciaria se cerró en el año 1948 y se recuperó como albergue de residencia temporal para los miembros de la guardia del entonces Jefe del Estado, Francisco Franco.
La isla volvería a ser testigo de una nueva tragedia en el año 1950, cuando el naufragio de la lancha A Monchita provocó la muerte de 43 miembros de la guardia de Franco, lo que supone la clausura definitiva del albergue.
Las islas serían reutilizadas durante los años 50 para la creación del Hogar Méndez Núñez para la formación de huérfanos de marineros, un proyecto de vida efímera que funcionó entre los años 1955 y 1963. El cruceiro en homenaje a las víctimas del naufragio de A Monchita, inaugurado en 1958 en el islote de As Cobreiras, al sur del archipiélago, fue el último elemento monumental levantado en el conjunto de San Simón antes de su abandono definitivo, que se prolongó durante treinta años hasta un nuevo resurgir en los años 90 del siglo pasado, gracias al desarrollo del plan director que llevará a la rehabilitación de las infraestructuras.